Unità di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e Molecolare
Prof. Andrea Ferrigno - Dott.ssa Laura Giuseppina Di Pasqua
1. Ruolo del recettore mGluR5 in modelli murini di danno epatico.
Modelli di ischemia epatica: nel laboratorio dell’Unità è stato individuato e caratterizzato il recettore mGluR5 in epatociti di ratto e topo. È stato osservato un aumento del rilascio del glutammato in epatociti primari di ratto e topo sottoposti ad anossia. La conseguente iperattivazione del recettore mGluR5 promuove il danno da ischemia/riperfusione epatico attivando processi proinfiammatori. Modulatori allosterici negativi di mGluR5 esercitano azione protettiva mediante inibizione delle pathway infiammatorie [1][2][3].
Modelli di tossicità da paracetamolo: il recettore mGluR5 è anche coinvolto nella progressione del danno epatico derivante dall’intossicazione da paracetamolo; anche in questo caso, il blocco del recettore mGluR5 protegge dal danno severo grazie all’inibizione di iNOS [4].
Modelli di lipotossicità: il blocco selettivo del recettore mGluR5 sembra intervenire nella regolazione della lipogenesi in cellule di epatoma, riducendo l’accumulo lipidico intracellulare in cellule esposte a elevate concentrazioni di oleato e palmitato [5]. Il risultato è stato confermato in un modello murino di sindrome metabolica: in topi obesi, la somministrazione di MPEP riduce l’accumulo intraepatico di lipidi mediante l’inibizione del fattore lipogenico SREBP-1 e l’attivazione di PPAR-α, in grado di attivare la beta-ossidazione mitocondriale. Inoltre, l’inibizione delle pathway infiammatorie riduce la progressione del danno da lipotossicità [6][7].
Modelli di danno mitocontriale: il blocco del recettore mGluR5 riduce il disaccoppiamento in mitocondri epatici da ratti parkinsoniani, in associazione con una migliorata sopravvivenza dei neuroni dopaminergici [8].
2. Ruolo del recettore farnesoide FXR in modelli murini di danno epatico.
Modelli di ischemia epatica: è stato caratterizzato il ruolo dell’asse DDAH/ADMA in modelli di ischemia in vivo nel ratto. Durante l’ischemia, è stata osservata un’alterazione nella concentrazione sierica e tissutale della dimetilarginina asimmetrica (ADMA), un predittore di danno cardiocircolatorio, e dell’enzima che la metabolizza, il DDAH. In associazione, è stata anche osservata un’alterazione del trasportatore cationico CAT-2 che contribuisce all’eliminazione biliare dell’ADMA, risultando in un accumulo tossico di ADMA che contribuisce al danno epatico [9][10]. Dopo la messa a punto del modello, è stato esplorato il potenziale terapeutico dell’acido obeticolico nel medesimo modello in vivo di danno epatico da ischemia/riperfusione, dimostrando che la somministrazione dell’agonista del recettore FXR regola positivamente l’espressione dei trasportatori cationici biliari CAT e MATE, normalizzando i valori di escrezione biliare di ADMA e così contribuendo a ridurre il danno biliare [11][12].
Modelli di steatoepatite e sindrome metabolica: è stato anche valutato il ruolo dell’asse ADMA/DDAH in un modello di steatoepatite nel ratto [13]; si è anche studianto il ruolo dell’agonista del recettore FXR aido obeticolico in un modello di steatoepatite, in relazione all’espressione dei trasportatori biliari e al rimodellamento della matrice extracellulare [14].
Modelli in vitro ed in vivo
- Isolamento e coltura di epatociti primari di ratto e topo
- Mantenimento e utilizzo di linee cellulari tumorali umane (epatocarcinoma)
- Modelli sperimentali di sindrome metabolica
- Modelli sperimentali di steatoepatite
lo studio degli effetti acuti di supplementi nutrizionali sulla performance e performance fatigability.
Il ricercatore confermato e Prof. Aggregato Fausto Feletti collabora con il Centro interdipartimentale di ricerca nelle attività motorie e sportive (CRIAMS), istituito a decorrere dall’1/11/2008, in quanto rappresentate del dip. di Medicina Interna e Terapia Medica nel Comitato Tecnico Scientifico dello stesso. Come prevede l’art. 3 del regolamento della struttura, il Centro promuove e svolge ricerche anche interdisciplinari nell’ambito delle attività motorie e sportive. Nel CRIAMS è attivo il Centro di Medicina dello Sport Voghera e, dal 2012, il Laboratorio Attività Motorie Malattie Rare.
Esistono poche evidenze circa gli effetti di supplementi somministrati pre-workout sia sulla performance che sulla performance fatigability. Lo studio si propone di valutare gli effetti di singoli ingredienti o multingredienti sui questi parametri funzionali in condizioni fisiologiche e patologiche.