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Unità di Pneumologia

 

Tumore del polmone.

1.     Studio del ruolo dell'attivazione del programma di crescita invasiva nel processo di disseminazione metastatica del tumore del polmone non a piccole cellule (in collaborazione con l’IRCCS Istituto di Candiolo-TO)

2.     Identificazione di marcatori clinici e biologici di outcome di malattia in pazienti affetti da tumore polmonare e contestuale fibrosi polmonare idiopatica (in collaborazione con Università della Campania “L.Vanvitelli- Dip. Scienze mediche traslazionali)

3.     Identificazione marcatori clinici e biologici di rischio di sviluppo di tossicità polmonare da immunoterapia (in collaborazione con con Gruppo Interdisiciplinare Neoplasie del Torace –GINT IRCCS Fond. Policlinico San Matteo e Università della Campania “L.Vanvitelli- Dip. Scienze mediche traslazionali

Mesotelioma pleurico maligno

1.     Identificazione di signatures genetiche predittive del rischio di sviluppo di malattia in soggetti esposti alle fibre di amianto e di risposta alle terapie nei pazienti con diagnosi di MPM (in collaborazione con Gruppo Interdisiciplinare Neoplasie del Torace –GINT IRCCS Fond. Policlinico San Matteo e Div.Oncologia e Div Medicina del Lavoro, IRCCS Ist.Maugeri–Pavia)

2.     Terapie cellulari avanzate nell’abito di un approccio locale al trattamento del mesotelioma pleurico in stadio precoce (in collaborazione con Cell Factory Unit, IRCCS Fond. Policlinico San Matteo e Cell Factory Unit IRCCS Ist. C. Besta- Mi, Istituto Nazionale Tumori di Miano e Università del Piemonte Orientale)

Proteinosi Alveolare

-      Pulmonary Alveolar Proteinosis: prediction of the outcome to   Whole Lung Lavage by circulating biomarkers“per l’identificazione di biomarcatori in grado di prevedere l’outcome del lavaggio polmonare massivo.

-      Studio retrospettivo, multicentrico, intitolato “Prevalence of Pulmonary Fibrosis in Autoimmune PAP” finalizzato a determinare la prevalenza della fibrosi polmonare nella PAP autoimmune, in collaborazione con: University College Dublin, Ireland; UCLA, California, USA; Ruhrhlandklinik, Essen, Germany; Hopital Bichat, Paris, France; University of Florida, USA; University of Cincinnati, USA (TBC); Royal Brompton, London, UK (TBC).

-      Studio multicentrico europeo intitolato “Pulmonary alveolar proteinosis: the challenge of COVID-19 pneumonia”, finalizzato a determinare la prevalenza, il decorso clinico e gli esiti dell’infezione da COVID-10 nei pazienti affetti da PAP, in collaborazione con: University of Athens, Greece;  Athens Chest Hospital "Sotiria", Greece; Aristotle University of Thessaloniki, Greece; Ludwig-Maximilians-University Munich, Germany; Université de Paris and Hôpital Bichat, France; Université de Rennes, France;  Aarhus University Hospital, Denmark; Ruhrlandklinik, University of Essen, Germany; L'Hospitalet del Llobregat, Barcelona, Spain; Institut de Recherche Expérimentale et Clinique, Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgium; St. Antonius Hospital, Nieuwegein and University Medical Centre, Utrecht, The Netherland;  University of Health Sciences, İstanbul, Turkey; Royal Brompton Hospital, London, England; University College Dublin, Ireland;  Coimbra Hospital and University Centre, Portugal; Imperial College, UK; Medical University of Lodz, Poland; National Tuberculosis and Lung Diseases Research Institute, Warsaw, Poland; Université de Paris, France; Armand Trousseau Hospital, Paris, France; Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden; Centre Hospitalier Universitaire Vaudois CHUV, Lausanne, Switzerland; Universität Bern, Switzerland; Charles University in Prague and University Hospital Motol, Czech Republic.

-      Sperimentazione clinica multicentrica dal titolo “Studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con soluzione di molgramostim per nebulizzatore da inalare una volta al giorno in soggetti adulti con proteinosi alveolare polmonare autoimmune (aPAP)” (IMPALA-2, codice protocollo n. SAV006-05, numero EudraCT: 2020-001263-85) sponsorizzata dalla casa farmaceutica SAVARA Aps.

-      Task Force ERS (European Respiratory Society) TF Number: TF-2021-16- (TF Chairs: Prof. Cormac McCarthy, Prof. Francesco Bonella, Prof. Elisabeth Bendstrup) per la stesura delle linee guida “ERS Clinical Practice Guidelines on diagnosis and management of Pulmonary Alveolar Proteinosis”.

-      Ruolo della perturbazione dell’omeostasi del surfattante alveolare. Studio dei rapporti fra sistema del surfattante e patologie fibrosanti polmonari per valutare il ruolo del gene ABCA3 (codificante per il trasportatore di membrana ATP-binding cassette sub-family A member 3) e SFTPC (codificante per la proteina C del surfattante alveolare) al fine di rilevare evenuali mutazioni genomiche responsabili delle disfunzioni nell’omeostasi del surfattante. In caso di pazienti pediatrici si procede anche al sequenziamento del gene SFTPB (codificante per la proteina B del surfattante alveolare).

Deficit di alfa1-antitripsina (AATD)

-      Studi epidemiologici e di screening e ricerca di nuove varianti di AAT (in collaborazione con Università di Brescia e Cambridge University) nell’ambito dell’attività del Centro di Riferimento per la Diagnosi e lo studio del Deficit Ereditario di Alfa1-antitripsina.

-      Studio di meccanismi patogenetici di varianti patologiche dell’Alfa1-antitripsina (in collaborazione con Università di Brescia e University College London).

-      Quantificazione di polimeri circolanti di Alfa1-antitripsina come biomarcatore diagnostico e prognostico nel Deficit di Alfa1-antitripsina

-      Preparazione e utilizzo di librerie di iPSC nel gene editing per il trattamento del Deficit di alfa1-antitripsina (in collaborazione con Università di Berna)

-      Ideazione, validazione e applicazione di saggi diagnostici per l’identificazione di varianti patologiche del gene SERPINA1. Evoluzione clinica del Deficit severo di alfa1-antitripsina nei pazienti con genotipi rari, PI*ZZ e PI*SZ.

-      Evoluzione clinica del Deficit intermedio di alfa1-antitripsina.

-      Peculiarità cliniche e terapeutiche in pazienti con Deficit di  Alfa1-Antitripsina severo associato a mutazioni Null

-      Correlazione tra la presenza di polimeri circolanti di AAT e indici di steatosi e fibrosi epatica.

-      Applicazione di modelli di Machine Learnig/Artificial intelligence al Deficit di alfa1-antitripsina

-      Diagnosi genetica in condizione respiratorie ultra-rare

-      Ruolo dei polimeri circolanti di Alfa1-antitripsina nello sviluppo di danno renale precoce.

-      Studio dei meccanismi di degenerazione polmonare nelle patologie associate a deficit di alfa1-antitripsina (in collaborazione con Università Piemonte Orientale)

-      MesenchymAl stem cell fReeze-dried secreTome for lUng fibROsis therapy: efficacy proof-of-concept in a murine model (ARTURO) (in collaborazione con Università di Genova e CNR)

Area trapiantologica

-      Meccanismi di Rigetto acuto e cronico di polmone e di altri organi solidii approcci terapeutici immunoregolatori (ECP, MSC). Studio della immunita umorale allo- ed auto- specifica nel rigetto cronico di rene cuore e polmone. Studio del ruolo- pro-tolerogenico del miR146 e miR155 nel trapianto di polmone.

Applicazioni terapeutiche delle nanoparticelle

1.        In collaborazione con PHARMAEXCEED, spin off promosso dall'Università di Pavia, abbiamo testato e brevettato un processo innovativo per l'isolamento e la liofilizzazione delle vescicole extracellulari nei fluidi biologici (Brevetto Italiano n.102016000109148). Lo scopo di questa attività di ricerca è quello di ottenere una polvere che possa sfruttare le potenzialità di soluzioni acellulari a base di secretoma da cellule mesenchimali, eventualmente in combinazione con biomateriali, per nuovi approcci alle terapie di medicina rigenerativa. Il processo di liofilizzazione permette di creare un prodotto in polvere, chiamato Liosecretoma, contenente microvescicole e/o esosomi che possono agire anche come veicolo di nanoparticelle caricate con una o più sostanze biologicamente attive. Sono stati sviluppati metodi di isolamento riproducibili/scalabili e procedure conformi alla Good Manufacturing Practice (GMP) come richiesto per i prodotti farmaceutici, per ottenere un secretoma liofilizzato stabile e ben definito dalla cellula staminale mesenchimale. Questi approcci terapeutici innovativi combinano la terapia con cellule staminali rigenerative con la nanomedicina, creando così una nuova classe di "sistemi di rilascio di farmaci di nuova generazione". Il Liosecretoma può essere utilizzato nelle terapie di medicina rigenerativa per il trattamento di varie malattie tra le quali le malattie respiratorie Inoltre, come accennato il Liosecretoma può essere utilizzato come Next Generation Drug Delivery System, per ottenere microvescicole e/o esosomi contenenti nanoparticelle caricate con una o più sostanze biologicamente attive per terapie oncologiche. Infine il Liosecretoma può essere adottato anche nell’ambito di colture cellulari come siero.

2.        Il laboratorio di biologia cellulare ed immunologia ha messo a punto nano-veicoli funzionalizzati per la terapia delle condizioni fibrogeniche polmonari post infiammatorie come il rigetto cronico o la fibrosi associata a malattie autoimmuni. La ricerca ha portato alla brevettazione di un liposoma targettato contenente farmaci antiproliferativi (brevetto congiunto UniTo e IRCCS San Matteo) che è stato al momento esteso in sede internazionale ed oggetto di valutazione per lo sviluppo ulteriore. Studi in vitro sono effettuati su cellule primarie ottenute da pazienti con le suddette patologie, su modelli alveolari di malattia, e su colture di polmone patologico in fettine sottili. 

Epidemiologia

Studio della prevalenza, incidenza, dei principali fattori di rischio genetici e ambientali, delle caratteristiche e dei determinati dei costi dell’asma e della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nella popolazione generale di diverse nazioni, nell’ambito dello European Community Respiratory Health Survey ECRHS e del Gene Enviroment Interactions in Respiratory Diseases (GEIRD) (in collaborazione con National Health and Lung Institute, Imperial College, Lodon e con il Dipartimento di Sanità Pubblica e Medicina di Comunità, Università di Verona). Asma e BPCO sono malattie respiratorie croniche che costituiscono una delle maggiori cause di morbilità e mortalità. La loro prevalenza è sensibilmente aumentata negli ultimi 30 anni, a causa dei cambiamenti ambientali e sociali verificatisi nelle società industrializzate. ECRHS è uno studio internazionale multicentrico condotto all'interno della comunità europea, che ha lo scopo di monitorare una coorte di soggetti con malattie respiratorie croniche nati tra il 1946 e 1971. Attualmente è uno dei più importanti studi epidemiologici mondiali. La coorte è stata definita tra il 1991 e il 1993 (ECRHS I) a partire da campioni casuali di più di 18.000 soggetti della popolazione generale di 35 centri (principalmente ma non esclusivamente europei) ed è stata ricontattata nell’indagine del 1999-2002 (ECRHS II) in 29 centri. Dieci anni dopo si è svolto l’ulteriore studio di follow up (ECRHS III) per riesaminare, a distanza di 20 anni, i soggetti partecipanti alle 2 precedenti indagini. In ogni centro partecipante (per l’Italia 3 città: Verona, Torino, Pavia) sono stati selezionati 3000 soggetti (1500 maschi e 1500 femmine) iscritti al SSN e residenti nelle ASL di appartenenza. Durante le due indagini (1991 e 2001), a Pavia sono stati studiati 1216 soggetti che, in entrambe le occasioni, hanno risposto ad un questionario postale o telefonico su asma, rinite, tosse cronica e catarro.  Per una migliore classificazione dei casi di asma (fenotipizzazione), un sottocampione casuale di soggetti “rispondenti” al questionario ha proseguito lo studio partecipando alla seconda fase (clinica) di ECRHS I o II.  Tale campione è stato sottoposto ad un questionario clinico-anamnestico più approfondito (contenente domande su sintomi, storia medica, rischio occupazionale, inquinamento outdoor e indoor, utilizzo di farmaci), spirometria semplice, test di broncostimolazione con metacolina, valutazione dell’ossido nitrico esalato, prove allergologiche cutanee e raccolta di campioni ematici per la titolazione delle IgE e per l’analisi genetica. Attualmente si sta progettando ECRHS IV che costituirà il follow up a 30 anni dei soggetti partecipanti in precedenza allo studio.